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台灣醫界 2003,10月,第46卷第10期 學術 嚴重急性呼吸症候群 (SARS) 綜論 曾淵如 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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緒 言 嚴重急性呼吸症候群 (severe acute respiratory syndrome, SARS)，是目前全球性的健康威脅。在公元 2002 年秋天，資訊報告中國廣東省有 305 名原因不明之高傳染性而嚴重的非典型肺炎病例(1,2)。這種病在病患、醫護、及其家屬中流行，而且讓許多得此病者致命。這種病也經由中國旅客的旅遊及各國人到中國旅行，而在很短時間內造成全球許多地方的流行，從中國國內地方的蔓延，擴散至香港、新加坡、台灣、加拿大、越南……等，造成全球的惶恐及引起世界衛生組織的注意。世界衛生組織於 2003 年 3 月 13 日提出有關 SARS 的全球警訊(3,4)，東協領導人也在 2003 年 4 月 25 日集會研討 SARS 對區域之經濟的衝擊及相關的對策。面對此全球的健康威脅，全球人們要冷靜，認識及瞭解這種疾病，遵照專家的建議，進行必要的措施，讓傷害降至最低。我們期待專家的合作努力去找出這種病的病源，治療的方法，治癒這種病，並停止它的蔓延及擴散。在此，依據資訊及文獻的資料，就目前 SARS 之疫情、臨床症候、實驗室檢查、影像檢查、病理所見、及病人的處置的經驗，提供大家的參考。 定 義 世界衛生組織於 2003 年 3 月 15 日對 SARS 病例的定義如下： 1. 疑似病例 (suspect case)是具有(1) 發燒 (＞38℃)；(2) 呼吸道之症狀 (咳嗽、呼吸短促、呼吸困難) 或其他症狀 (頭痛、肌肉僵硬、食慾不振、疲倦、下痢、皮膚潮紅)；(3) 照顧或直接接觸有 SARS 病人之呼吸道分泌物或其他身體的排泄物，或與病人生活在一起；或 (4) 至 SARS 疫區的旅行史。 2. 可能病例 (probable case) 是 (1) 疑似病例而具有肺炎之胸部 X 光所見或呼吸窘迫症候群 (respiratory distress syndrome)；(2) 經 SARS 冠狀病毒相關檢驗有一項或一項以上分析方法檢出陽性結果 [SARS 病毒 RT-PCR 二次確認陽性、酵素免疫分析法 (ELISA) 或免疫螢光分析法 (IFA) 測定血清抗體陽轉或病毒分離培養陽性]；或 (3) 死於不明原因之呼吸疾病的人，其解剖顯示無確定原因之呼吸窘迫症候群的病理變化。 國際疫情 世界衛生組織在 2003 年 5 月 17 日通報全球 SARS 可能或確定的病例以中國的 5,209 人佔首位，依次為香港之 1,710 人，台灣之 308 人，新加坡之 205 人，加拿大之 149 人，美國 65 人，越南 63 人，菲律賓 12 人，其他許多國家也都有病例，但都是個位數。世界衛生組織在 7 月 4 日之通報全球 37 個國家，共有 8,439 病例，已死亡病例為 812 人，致死率為 9.6%。 接觸史(5-8) 香港 SARS 的傳染源頭可能是一位在 2003 年 2 月 26 日在越南河內發病的華人，他回香港後於 3 月 12 日死亡。在河內醫治這病人的醫師 Cario Urbani，曾提出這種病之傳染的警訊，也感染 SARS 而死亡。另一傳染源是在中國治療非典型肺炎的 64 歲醫師，他曾住香港九龍的一家旅館，於 2 月 22 日發病住院，不久死於呼吸衰竭。他是造成曾住同一旅館之香港、加拿大、越南、新加坡、美國、愛爾蘭、泰國及德國之旅客得病的感染源。有一曾經到過該旅館而於 3 月 4 日住入香港威爾斯親王醫院 (The Prince of Wales Hospital) 的指標病人，至 3 月 25 日造成 138 位 SARS 病人住入該醫院。香港的另一流行源是曾經在威爾斯親王醫院接受血液透析之腎衰竭病人。他住在陶大花園社區，由於該社區污水管破裂的污染而造成該社區 300 多人被感染。 新加坡之 SARS 的指標病人是 23 歲的女華人，她於 2 月下旬，曾住在患 SARS 之中國醫師住過之九龍旅館的同一樓層，而於 3 月中旬發病住院。看過她的 8 名醫師中有 1 名被傳染，30 名護理人員中的 9 人被感染。鄰近的 12 名住院病人中有 1 名被感染，探訪她之 30 名親友中有 9 人被感染。總計在接觸她的 80 人中，有 20 人 (25%) 被感染。接觸她之 38 名醫護人員中有 10 人發病。 加拿大多倫多之 SARS 的指標病人是位 78 歲的女華人。她於 2 月 18 日至 21 日住在上述之香港九龍的同一旅館。在她接觸之 9 人中有 5 人 (56%) 被感染，未發病者分別為 5 個月，9 歲及 17 歲及一中年人的家屬。她的發病的兒子及媳婦造成一名看過他倆人之家庭醫師的感染及另一名同在急診處病人的感染。 台灣之感染的流行，如台北市的和平醫院、私立仁濟醫院、高雄醫科大學附設醫院、及高雄長庚醫院雖是院內感染，但其感染源仍是境外移入，如得病的台商造成台大醫院執行插氣管醫師的感染，來自香港陶大花園社區之病人的散播感染。在今年 6 月的 600 多可能病例中，仍有 3% 不清楚其接觸史。 目前資料顯示這感染的傳送是限於緊密的接觸，如家屬、醫護人員、實習醫護學生、沒有防護的病人、及至疫區的旅客。超過 30% 的病例是醫護人員。 香港初步報告之 10 名小孩的病人，其中 8 人在有症狀時上學，但沒有造成同學的感染。 性別、年齡(6-10) 在香港 1,425 名的系列分析報告，男女之比為 43：57；新加坡的報告為 1：3；加拿大多倫多的初步報告為
3：2。前二報告之病例中有較多之護理人員，因而，女性病例稍多。 潛伏期(5-10) 由於接觸的時間，無法確定。香港的病例分析，推估其病人之 SARS 的平均潛伏期為 6 天 (2-16 天)，其中 95% 病人均在感染後 14.22 天出現症狀。新加坡的病例，一次接觸病人的平均潛伏期為 4 天 (2-8 天)，而多次接觸病人的平均潛伏期為 7 天 (4-12 天)。加拿大病人的潛伏期為 1 至 11 天，大都在接觸後第 2 天出現。 症狀及症候(5-10) SARS 病人的症狀包括發燒 (94-100%)，咳嗽 (50.4-96%)，肌肉酸痛 (50.8-73%)，疲倦 (45-64.3%)，食慾不振 (45-54.6%)，呼吸短促 (30.6-50%)，畏寒發冷 (15-73.2%)，喉嚨痛 (23.1-25%)，頭痛 (20-55.8%)，噁心／嘔吐 (14-50%)，下痢 (19.6-67%)，流鼻水 (15-24.6%)，痰 (27.8-53%)，感冒樣 (72.3%)，腹痛 (12.6%)。開始的症狀以發燒、肌肉酸痛、頭痛為主，其他症狀在第 2-4 天後開始，而呼吸困難常在第 2 星期後開始。發燒加上 1 至 3 樣較常見症狀者達 70-80%。小孩除發燒外，較少有其他症狀，尤其是 10 歲以下的兒童只有流鼻水或咳嗽。 身體檢查時，偶而叩診時發現濁音，而聽診時，在肺基部聽到囉音。 血液學所見(5-8,10) 香港的報告，開始之血球數顯示 33.9% 之 SARS 病人有白血球低下 (＜3.5×109／L)，90% 病人有淋巴球低下 (＜1,500／cumm)，69.6% 病人有淋巴球低下 (＜1,000／cumm)，44.8% 病人有血小板低下 (＜150,000／cumm)，42.8% 病人有延長部分前凝血酵素時間 (PTT＞38 秒)，45% 病人之D－二量體 (D-dimer) 值上升，15.2% 病人之血液有反應淋巴球 (reactive lymphocyte)。病情惡化時，這些血液相之變化更嚴重。新加坡及加拿大之 SARS 的病人，也有類似之血液學的所見。 生化檢查所見(5-8,10) 香港資料報告 SARS 病人中，23.4% 有胺基丙酸氨基轉化瓷上升 (ALT＞45IU)，32.1% 有肌酸激瓷 (creatine kinase) 上升，而MB型肌酸激 82 或 T 型肌鈣蛋白 (Troponin T) 正常，71% 有乳酸脫氫酵素 (LDH) 上升，20.3% 有低血鈉 (＜134mmol) ，25.2% 有低血鉀 (＜3.5mmol)。新加坡及加拿大的資料顯示類似的異常的生化所見。 微生物學及病毒學所見(5-7,10,11) 香港報告在 138 名病人中有 5 人有陽性的痰培養，包括流行感冒桿菌 (Haemophilus influenzae) (3 名)，肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae) (1 名)，肺炎桿菌 (Klebsiella pneumoniae) (1 名)。血液的培養為陰性，所有鼻咽抽取物的檢查顯示只有 1 名流感病毒 (influenza A) 陽性，1 名流感病毒 (influenza B) 陽性，2 名呼吸融合細胞的病毒 (respiratory syncytial virus)。5 名病人之鼻咽抽取物的顯微鏡檢查顯示 1 名有副黏液病毒 (paramyxo virus) 的病毒顆粒，另一名有冠狀病毒 (coronavirus) 的顆粒。 新加坡的初步報告，發現所有常規之微生物檢查、培養、血清試驗及抗原試驗都是陰性。只有在 10 名病人的鼻咽抽取物的電子顯微鏡檢查，發現 4
名的檢體中有冠狀病毒的顆粒。 目前診斷方法有 3 種：(1) ELISA 只能在冠狀出現 20 天後，才能檢出抗體；(2) 免疫螢光分析只能在感染 10 天後檢出抗體，其檢出率約 70%，且需要病毒的培養；(3) PCR 可以在感染早期測出 SARS 病毒之基因物質，但偽陰性結果很多。 胸部影像學所見(5-8,10,12) 在發燒開始時，有 56-78.3% 成人病人有氣腔堅實化 (air-space consolidation) 的胸部 X 光所見，有些病人在發病 11 天後才出現胸部 X 光異常。雖然開始的胸部 X 光所見與其他原因之支氣管肺炎所見不易區分，但是病變發生於週邊較為明顯，55% 發生於右肺基部，而且沒有肋膜積水、開洞、或肺門淋巴病變。病變位置，香港的病例 54.6% 為單側局部，另 45.4% 則為單側多處或雙側；新加坡的病例，55% 在右肺基部，20% 在右肺上葉，15% 在右肺上下葉，5% 在兩肺基部，5% 在左側基部。推測這病變與飛沫傳染及肺部之血管分佈及血流動力有關。胸部 X 光的惡化迅速在 10 天內，95% 以上病人的肺部空腔 (air space) 最後都變成不透明，其中 30% 病人呈現急性呼吸窘迫群的所見。在治療成功的病例，這肺部的渾濁就逐漸的消散或殘留網狀不透明變化。不過，也有以出血為主，而胸部 X 光為正常的病例。 發病時，90% 的小兒病人有異常胸部 X 光異常，其所見與成人相似，但其範圍及演展的範圍都比成人的範圍為小，限於節段 (segment) 或區 (zone)。這可能小孩之呼吸症狀較輕的原因之一。 對於初期沒有出現胸部 X 光異常所見的病例，胸部之高解析斷層掃描 (high-resolution CT image) 非常有用。其特殊所見是週邊的肺實質，特別在肋膜下，呈現毛玻璃樣的不透明，與細支氣管阻塞性組織化肺炎 (bronchiolitis obliterans organizing pneumonia) 或急性間質肺炎 (acute interstitial pneumonia) 所見相似。沒有細支氣管擴大。有時呈現間質的網狀變化。 病 程(5-8,10) SARS 之整個病程還是未明。在 SARS 成人病中約 23.2-50% 病人在發病 3-12 天內發生呼吸衰竭。13.8-30%
病人使用呼吸器治療呼吸衰竭。病情的惡化一般出現於發病的第 7 天後。病狀越輕，復原越早。發燒、實驗室數據及胸部 X 光變化的改善開始於發病的第 5
天後，大多數在第 10 天後，使用呼吸器病人中，仍有 26.3-40%
還是死亡。呼吸衰竭獲救的病人中，只有極少數病人仍有輕度的呼吸困難，但也有發生橫紋肌溶解症而致腎衰竭的病例。 病理所見(5,10) SARS 病人的肺顯示凝固變化 (consolidation)。組織學變化隨部位及時間而不同，呈現免疫反應的肺組織損傷。早期變化是急性呼吸窘迫群之肺水腫及玻質膜 (hyaline membrane) 的形成；呈肺泡損傷的變化。在肺泡損傷組織化之空腔中有細胞纖維黏液。間質中少量之淋巴球及多核多形細胞及單核細胞的浸潤；空洞及多核的肺細胞，沒有病毒包涵體 (viral inclusion)；沒有侵襲其他器官。 病人處置(5-8,10,13,14) SARS 的確定診斷是非常重要。針對典型的臨床表徵，排除其他病因，如對抗生物藥劑的效果不佳即要懷疑其存在。然而有時會有不尋常的病狀，如腹痛、下痢或出血，或者不明顯的發燒 (特別老年人或小兒)，也要注意。特別有與細菌性發炎不同之檢查資料 (如白血球過低、淋巴球過低、PTT 延長、ALT、LDH、CK 等的上升)，及典型之胸部 X 光或 CT 所見，可以確定 SARS 的存在。接觸史是重要的資料，但要避免偽陽性或偽陰性。有關有類似症狀的病人，處置指引的流程圖如圖1-4。 SARS 的病人必須接受隔離治療。目前的治療包括支持療法，藥物及呼吸器。 一、藥物方面
二、呼吸器 使用於用過每分鐘 6 公升以上的氧氣，但血氧飽和度 ＜95%，而且呼吸困難的患者。 三、SARS 康復患者血清 香港威爾斯親王醫院的各 20 名治療群臨床試驗，初步結果顯示注射 SARS 康復病患血清者比合併使用抗病毒藥物及類固醇的療法更有效，住院 3 星期後的出院率分別為 50% 及 20%；而死亡率分別為 0% 及 15%。 預後因素(5,6,9,10) 傳染病預後的因素要考慮病原、宿主及環境。對於 SARS，成人是有感染危險，而醫護人員更有高傳染率，但小孩的感染率較低。影響 SARS 患者死亡的因素，包括 (1) 病毒相關的暴露途徑，病毒的數量，病毒的特性；(2) 個人因素，如年齡、合併疾病、免疫力……等；(3) 就醫管道。香港報告之單變分析顯示高齡、男性、高白血球、高肌酸激瓷、高乳酸脫氫酵素、低血鈉為死亡及住入 ICU 的預測指標。多變分析也顯示高齡、高肌酸激瓷、高白血球會增加危險性。香港的報告 60 歲以下的死亡率 13.2%，而 60 歲以上的死亡率達 43.3%。從發生症狀至住院，即使入院時間越短亦無法改變預後。 SARS 病毒(6,7,10,11,14-16) 世界衛生組織於 2003 年 4 月 16 日宣稱引起 SARS 的病原體是一種從未出現於人體的新種的冠狀病毒 (coronavirus)。過去所知之冠狀病毒廣佈於動物界
(包括人、豬、羊、牛、狗、貓、鼠、鳥雀)，已知會引起人類呼吸道疾病之亞型，如 229E 及 OC43，最嚴重是肺炎，但較為溫和，很少奪命。而目前 SARS
之病毒，可能在動物上的變種，有人發現是來自果子狸。 這病毒遺傳物質的核啟酸的前三分之二與病毒的複製有關，而後三分之一與表面蛋白、冠狀突起相關。這病毒的重要結構蛋白，位於病毒的最外層，包括 E1, E2 M, N 等，是病毒進入細胞內的重要物質，特別是在冠狀尖刺結構上的 E2 蛋白。在 37℃ 時，病毒顆粒可以變成厭水性而與微脂粒 (liposome) 結合，而有助於病毒的複製，改變溫度可以阻止病毒的複製。針對這些蛋白，未來可開發「蛋白質疫苗」或「DNA 疫苗」或其他抗體，來阻斷病毒的感染、入侵或滅亡。 在不同病毒之原始量及測試狀況及測試基質，香港、日本及德國各檢驗室所報告之 SARS 病毒存活的時間從 5 分鐘至至少 21 天。在 56℃ 時，病毒量在 15 分鐘內即刻降低。SARS 病毒在室溫下，於一般物體表面，可以存活 1 小時，甚至數天；在糞便及尿液中可存活 1-2 天，在腹瀉病人之糞便中 (pH 值高於正常人) 可存活 4 天；在浮懸液上可存活 6 天，但在乾燥表面可活 3 小時，而讓接觸者感染，這是許多未接觸 SARS 患者而仍受感染的原因。SARS 病毒會存於口水、鼻涕或排泄物。其可能在溫度 56℃ 以上，即不易生存，並對酒精及乙醚有敏感性。其相關之特性的瞭解，有助於預防及消毒。 預 防(14,16-20) SARS 是高度傳染的疾病。預防之道在於消滅病源，切斷傳染途徑，避免被感染。這包括改善環境衛生、施行環境消毒 (一般消毒劑及固定液可以使病毒的感染力降低)、銷毀病毒污染病品。個人要養成衛生習慣，勤於洗手，注意飲食；避免接觸污然源，在流行期，儘量不要去醫院探視病人或去人群聚集處；每日測量體溫，如有異常或呼吸道症狀，要儘迅就醫，以確定診斷。對於可疑病例或有接觸史的人要嚴格隔離觀察。 造成醫護人員感染 SARS 之危險步驟，包括鼻咽物的吸取、氣管鏡檢查、氣管插管、氣道物吸取、人工甦醒術、非侵襲性之換氣輔助、及病人清洗及污染物之換洗等，因此照料 SRAS 病人之工作人員，必須作妥善保護，包括穿防護隔離衣、鞋、手套、面罩、護目鏡。在作氣管插管或處理病人分泌物或排泄物時，更要小心。使用過之防護裝備要徹底消毒處理。即使使用的手機也要妥為包蓋，其包蓋物在離開時，也要銷毀。 SARS 病人在一般呼吸時，必須戴手術口罩。需要呼吸輔助時，不能使用高流量－Venturi 型面罩 (high flow Venturi-type mask)，噴霧療法 (nebulization) 及非侵入性正壓換氣法 (non-invasive positive pressure ventilation) 以避免病人口腔及氣道分泌物的散播。對於氣管管的病人，要在呼吸線路上配上高效率之細菌及病毒的過濾設施。抽引系統必須是封閉式的。 醫護人員的食物及休息區必須遠離治療單位，不要共用食物及用具，以避免傳染。醫護人員要接受消毒。 結 語 嚴重急性呼吸症候群 (SARS) 已是全球性之人類健康的危機。其具有高度的傳染性，而引起全人類的恐慌。這恐懼出自於人們對這疾病尚欠缺完全的瞭解。目前對於這疾病的病原、感染途徑、臨床表徵、實驗室檢查 (如血液學、生化、生物病毒、胸部影像、分子遺傳、解剖……等)，病人的處置及預後、及預防有初步的輪廓。其感染率在早期隔離及適當的感染預防下逐漸降低；其死亡率在及早的發現及適切的治療下也逐漸下降，因此，SARS 並不如原先所想像的恐懼。然而，尚有許多問題等待釐清，如 (1) 冠狀病毒是否是本病的唯一病原，或需要加上其他病原或情況才能致病？(2) 冠狀病毒的物理、化學、生物特性如何？其對溫度、濕度、化學物質 (如酒精、乙醚……等) 的敏感性？(3) 本病的真正潛伏期、傳染途徑、引發感染及發病的病毒量、具有傳染性的階段、多少未發病的感染者？(4) 肺部致病的機轉？(5) 本病的自然病史及其真正的病程？(6) 本病病變較多位於肺之下葉或右肺，特別在右肺下葉的意義？(7) 目前抗病毒藥物或抗免疫藥物的效果及其使用的時機？……等。病原及其特性的確立是瞭解本病的根本之道。可靠快速的診斷方法對於病人的處置非常重要，可以幫助醫師早期診斷。我們期待專家能解答我們的疑惑，早日闡明這疾病的病原，發明可靠快速的診斷方法及其防治之道。在此之前，大家要熟習本病的症狀並隨時警惕，能早期發現病例，予以早期隔離，及適當的治療。人們不要驚慌失措，注重衛生，遵循衛生機構的指示，採取預防措施，即可防煞保身。讓全民動員抗煞，才能戰勝這致命的傳染病。 參考文獻
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